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alomone labs調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

作者：Noemí Bronstein-Sitton，博士

免疫反應(yīng)是一個受到嚴格監(jiān)管的過程，任何違反這種嚴格監(jiān)管的行為都可能導(dǎo)致病理現(xiàn)象。除了更熟悉的免疫反應(yīng)成員之外，離子通道在免疫功能中的關(guān)鍵作用現(xiàn)在在研究中很明顯。在這里，我們討論了 K +通道 K V 1.3 和 K Ca 3.1 (IK Ca 1) 以及嘌呤能受體 P2X7 在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵要素中的突出參與。

離子通道的意外作用

雖然不是很明顯，但免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 之間有很多相似之處。這兩個系統(tǒng)都可以處理復(fù)雜和動態(tài)的輸入信號，并產(chǎn)生適當和及時的響應(yīng)。并且這兩個系統(tǒng)都使用極其復(fù)雜的機制來確保響應(yīng)與輸入信號匹配，從而防止?jié)撛诘膿p壞。因此，免疫學(xué)家現(xiàn)在使用術(shù)語“突觸"（或“免疫突觸"）來描述抗原呈遞細胞 (APC) 和 T 淋巴細胞之間的密切接觸和相互作用是恰當?shù)摹?/span>

然而，免疫系統(tǒng)的細胞最初被歸類為“電非興奮性"，即沒有電壓門控離子通道產(chǎn)生動作電位的細胞，這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的標志?，F(xiàn)在已經(jīng)確定免疫系統(tǒng)細胞確實表達了一系列顯著的電壓門控和其他類型的離子通道1。離子通道似乎在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，就像它們在 CNS 的背景下所做的一樣。

T細胞活化的調(diào)節(jié)

K V 1.3 和 K Ca 3.1 通道在 T 細胞活化中起關(guān)鍵作用。K V 1.3 屬于電壓相關(guān) K +通道的Shaker系列。該通道在造血起源的各種群體中表達，如 T 和 B 淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷 (NK) 細胞2。T 淋巴細胞中的功能通道由四個 K V 1.3 亞基組成，負責(zé)維持靜息細胞中的膜電位。K Ca 3.1 通道（也稱為 IK Ca 1 或 SK4）是 Ca 2+依賴的 K +具有中等電導(dǎo)的通道。該通道對電壓不敏感，并以亞微摩爾濃度的細胞內(nèi) Ca 2+開啟。該通道通過其 C 端3與鈣調(diào)素（其 Ca 2+傳感器）緊密結(jié)合。K Ca 3.1 在靜息 T 細胞中以低水平表達，但一旦 T 細胞被*激活4,5就會顯著上調(diào)。

當 T 輔助細胞 (T H) 淋巴細胞通過其*的 T 細胞受體 (TCR) 參與或激活（見圖 1）?；罨?/span> T 細胞隨后將增殖并隨后分化為適合處理特定病原體的細胞亞群（或效應(yīng)子）。入侵病原體引起的免疫反應(yīng)類型可分為兩類：主要針對細胞內(nèi)病原體和病毒的細胞介導(dǎo)（也稱為 Th1）反應(yīng)或抗體依賴性（或 Th2）反應(yīng)（通過抗體-產(chǎn)生 B 淋巴細胞）主要針對細菌和寄生蟲。稍后，活化的 T 細胞分化為記憶細胞，該記憶細胞將提供持久保護，防止同一病原體的反復(fù)感染。因此，

T細胞做出的“決定"，是否響應(yīng)、如何響應(yīng)，是一個非常復(fù)雜的過程，受抗原性質(zhì)、與APC接觸時間長短、微環(huán)境（細胞因子、趨化因子等）。正是在這個關(guān)鍵階段，K +通道 K V 1.3 和 K Ca 3.1 被認為參與其中。目前理解 K +通道參與 T 細胞活化的模型意味著這些通道間接控制T 細胞增殖不可少的細胞內(nèi) Ca 2+信號。

抗原誘導(dǎo)的 TCR 激活后的最早步驟是幾種蛋白質(zhì)（如 Lck 和 PLCγ1）的酪氨酸磷酸化。后者將誘導(dǎo)的Ca 2+從細胞內(nèi)貯存釋放通過生產(chǎn)1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）的，并且隨后持續(xù)的Ca 2+從細胞外空間入口。細胞內(nèi)Ca 2+ 的升高水平必須保持相對較長的時間（幾個小時）才能使活化的T細胞增殖。細胞外 Ca 2+根據(jù)其電驅(qū)動力進入細胞，從而使細胞膜去極化。這會引起 K V 1.3 通道的激活，該通道通過 K +流出，有助于維持負膜電位，從而允許連續(xù)的 Ca 2+進入。如上所述，T 細胞活化增強了 K Ca 3.1 通道的表達，該通道響應(yīng)增加的胞質(zhì) Ca 2+而打開，從而進一步使膜電位6,7超極化。

總之，K V 1.3 和 K Ca 3.1的協(xié)同作用允許細胞內(nèi) Ca 2+的持續(xù)升高，從而允許鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和轉(zhuǎn)錄因子 NF-AT的 Ca 2+依賴性激活。與該模型一致，K +通道阻滯劑如Charybdotoxin和Margatoxin 可有效抑制抗原依賴性 T 細胞活化和 IL-2 分泌8,9,10。此外，K Ca 的特異性抑制劑3.1 能夠抑制先前激活的 T 細胞的激活，再次與模型一致，其中激活后這些通道的表達增加在隨后的抗原挑戰(zhàn)中發(fā)揮重要作用11。

此外，K V 1.3 通道抑制劑能夠抑制體內(nèi) T 細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，例如對外來抗原12 的延遲型超敏反應(yīng)或抗體反應(yīng)。這些結(jié)果促使人們認為 K +通道阻滯劑可用作有效的免疫抑制劑。例如，神經(jīng)炎癥是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要誘因，并由小膠質(zhì)細胞的激活驅(qū)動。在選擇性先天免疫的小鼠模型中，小膠質(zhì)細胞的促炎激活需要K v 1.3，因此 K v 1.3 阻滯劑可能是有價值的治療候選物，其中小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性在發(fā)病機制中發(fā)揮作用13。

盡管在過去幾年中 K +通道在免疫反應(yīng)中的參與取得了很大進展，特別是 K V 1.3 和 K Ca 3.1的參與，但似乎有很多有待學(xué)習(xí)。例如，一項研究表明，主要 K V通道的寡聚組成可能在不同功能的淋巴細胞群中有所不同。例如，激活的 T 細胞（在刺激后無法增殖的活細胞）可能會表達 K V 1.2、K V 1.1 或 K V 1.6 以及 K V1.3，表明響應(yīng) T 細胞所經(jīng)歷的實質(zhì)性生理和功能變化可能與 K V通道14的亞基組成和/或功能的變化平行。與這一想法一致，一份報告顯示，T 細胞暴露于缺氧（低氧可用性）會在蛋白質(zhì)水平下調(diào) K V 1.3 通道，這種效應(yīng)可以解釋先前描述的在缺氧條件下抑制 T 細胞增殖的原因15。

圖 1. K V 1.3 通道通過調(diào)節(jié) T 細胞活化來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

抗原呈遞細胞如樹突狀細胞 (DC) 和巨噬細胞吞噬和消化入侵的病原體如細菌。病原體（抗原）的選定肽被“呈遞"給 T 輔助 (T H ) 細胞。只有具有適當 T 細胞受體的 T H才能增殖并被激活?；罨?/span>T ?現(xiàn)在能刺激效應(yīng)器機制，例如漿細胞分泌的抗體和T細胞毒性細胞（T c ^），這將有助于包含所述入侵病原體。最后，活化的 T H要么因細胞凋亡而死亡，要么分化為長壽命的記憶細胞。

控制炎癥：P2X7 的核心作用

P2X7 受體是配體門控離子通道大家族的成員，這些通道響應(yīng)細胞外 ATP 開放。該家族包括 7 個成員 (P2X1-7)，它們的氨基酸序列具有 40-50% 的同一性。所有 P2X 受體的激活導(dǎo)致膜對小陽離子（Na +、K +和 Ca 2+）的滲透性增加，而 P2X7 受體的持續(xù)刺激導(dǎo)致產(chǎn)生越來越大的膜孔，可滲透低分子量有機陽離子16．功能性 P2X 通道是多聚體，但與其他 P2X 亞基相比，P2X7 無法形成異聚體通道16. P2X7 受體的另一個不尋常特征是它需要非常高的 ATP 濃度（在毫摩爾范圍內(nèi)）才能變得活躍。這促使人們推測 P2X7 受體可能存在另一種內(nèi)源性配體。

P2X7 受體在整個造血譜系中廣泛表達。該受體已在 T 細胞和 B 細胞、樹突細胞 (DC)、巨噬細胞和肥大細胞中發(fā)現(xiàn)，并與多種生理活動有關(guān)。盡管在哮喘和動脈粥樣硬化等病理情況下經(jīng)常提到炎癥，但它實際上是旨在處理組織損傷和感染的復(fù)雜機制的重要組成部分。炎癥通常在組織損傷（例如由入侵細菌引起）開始分泌化學(xué)信號時開始，這些信號招募不同的細胞群，例如中性粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞。這些細胞構(gòu)成了第一道防線，一方面通過吞噬作用攻擊入侵的細菌（巨噬細胞和中性粒細胞），另一方面招募負責(zé)*病原體的細胞（T 細胞）。在參與炎癥過程的所有細胞上表達的 P2X7 受體已被確定為炎癥調(diào)節(jié)的關(guān)鍵參與者（見圖 2）。

P2X7 在免疫系統(tǒng)中最令人驚訝的作用之一是它在分泌生物活性白細胞介素 1β (IL-1β) 中的關(guān)鍵作用。IL-1β 通常被認為是主要的促炎細胞因子，因為它能夠啟動來自不同細胞類型的各種促炎反應(yīng)，范圍從金屬蛋白酶的上調(diào)到 IL-6 的分泌17. IL-1β 由被激活的巨噬細胞大量表達，例如感染部位存在細菌 LPS。然而，活化的巨噬細胞只產(chǎn)生無活性的原多肽形式，在它變得活躍之前必須被 caspase-1 切割。值得注意的是，激活的巨噬細胞需要第二個刺激（獨立于 LPS）來激活 caspase-1，從而產(chǎn)生成熟的 IL-1β。在這種情況下，*大的信號之一是通過 P2X7 受體18 的細胞外 ATP 。

P2X7 在 ATP 介導(dǎo)的 IL-1β 成熟中的核心作用在從 P2X7 敲除小鼠中分離的巨噬細胞中得到證實。這些細胞無法產(chǎn)生成熟的 IL-1β，即使它們響應(yīng) LPS 產(chǎn)生大量 proIL-1β 19。P2X7 在免疫反應(yīng)中的其他已知功能包括白細胞和淋巴細胞中 L-選擇素的脫落、ATP 介導(dǎo)的增殖和凋亡、殺死細胞內(nèi)細菌以及激活細胞內(nèi)炎癥相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，例如 NF-B 易位至單核細胞和巨噬細胞中環(huán)加氧酶-2 (COX-2) 的細胞核或上調(diào)20,21,22. 事實上，在炎癥性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，缺乏 P2X7（P2X7 敲除）的小鼠的疾病嚴重程度顯著降低，這提示 P2X7 可能是抗炎藥物的有吸引力的靶點23。盡管如此，很難將這些發(fā)現(xiàn)與非常高濃度的細胞外 ATP 是激活 P2X7 所必需的事實相協(xié)調(diào)，因為這些 ATP 濃度似乎不符合生理學(xué)。一項特定的研究可能有助于解開謎團。作者表明，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 可作為 ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶 2 (ART2) 的底物，這是一種催化 ADP-核糖與受體蛋白（在本例中為 P2X7 24）連接的胞外酶. ART2 介導(dǎo)的 ADP 核糖基化可以激活 P2X7 和所有已知的下游信號，例如 Ca 2+動員和 L-選擇素在沒有 ATP 的情況下脫落。為了產(chǎn)生這些效果，只需要相對較小濃度的細胞外 NAD（在微摩爾范圍內(nèi)）。因此，P2X7 生理激活的推定模型是，通過死亡細胞的裂解在炎癥部位釋放的細胞外 NAD（作為細胞外 ATP）被在炎癥細胞的細胞膜上表達的 ART2 分解代謝。位點，因此激活這些細胞上的 P2X7 通道。

圖 2. P2X7 通過調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)的表達來控制炎癥。

細菌通過細胞膜中的特定受體激活巨噬細胞。活化的巨噬細胞分泌大量炎癥介質(zhì)，包括趨化因子、細胞因子和其他有助于募集和激活其他免疫細胞的物質(zhì)。

其他功能，其他渠道

上面對 K V 1.3、K Ca 3.1 和 P2X7 參與免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的說明并沒有概括離子通道對免疫反應(yīng)的總體貢獻。相反，有許多離子通道已經(jīng)被觀察到，它們的功能對免疫反應(yīng)同樣重要。

主要示例是 Ca 2+通道。如上所述，細胞內(nèi) Ca 2+濃度的升高對于淋巴細胞（T 細胞和 B 細胞）和白細胞（巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞）的激活至關(guān)重要。刺激后細胞內(nèi)儲存的Ca 2+的釋放得到了很好的表征。然而，介導(dǎo)隨后從細胞外介質(zhì)進入Ca 2+的通道的分子身份仍然難以捉摸，該通道是導(dǎo)致 Ca 2+水平升高的主要原因。不確定性始于用于描述質(zhì)膜 Ca 2+通道的術(shù)語。名稱 Ca 2+釋放激活的 Ca 2+通道 (CRAC) 和存儲操作的 Ca 2+通道 (SOCC) 可互換使用，盡管這兩種通道的生物物理特性可能存在差異。CRAC 通道分子特性的主要候選者是 TRP 基因超家族的成員。TRPC3 和 TRPC6 已經(jīng)在 T 細胞中進行了研究，盡管目前最喜歡的是 TRPV6 (CaT1) 25,26。

在淋巴細胞中也觀察到Cl -通道，它們的作用是在滲透壓力1 后減少細胞的體積。此外，Cl-通道阻滯劑已被證明可抑制淋巴細胞活化和增殖27。在 CRAC 通道的情況下，Cl -通道的分子身份尚不清楚，盡管已在幾個造血細胞系中檢測到來自 CLC3 通道的 mRNA 28。

最后，已在免疫系統(tǒng)細胞中鑒定出幾種離子通道，但尚未對其功能進行*研究。這一組包括上皮細胞的Na +淋巴細胞通道（ENaC的）29，水通道蛋白9在嗜中性粒細胞30，和煙堿乙酰膽堿受體在B淋巴細胞31,32。

毫無疑問，在接下來的幾年里，進一步的研究將揭示離子通道在免疫反應(yīng)中的新的，也許不是那么出人意料的作用。

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